Molteplici meccanismi fisiopatologici vengono chiamati in causa. Tra essi ricordiamo:
• la formazione delle placche amiloidi,
• i grovigli neurofibrillari intracellulari,
• la successiva atrofia corticale,
• la degenerazione del nucleo basale di Meynert con le sue proiezioni colinergiche,
• la degenerazione sinaptica.

Formazione di placche amiloidi

Per placca amiloide si intende generalmente un ammasso extracellulare di elementi dendridici, assonali e gliali lassamente aggregati. Caratteristica è la presenza, in tali strutture, della proteina amiloide che tende ad autoaggregarsi in maniera complessa. L’amiloide costituisce una famiglia di proteine: quella presente nella AD è la ß-amiloide. Questa sostanza deriva da una proteina più grande, la proteina precursore dell’amiloide (PPA), codificata dal cromosoma 21. Per tale motivo, il rischio di ammalarsi di AD è maggiore nei pazienti affetti dalla trisomia 21.

Placche amiloidi si trovano anche nelle persone anziane non affette da AD (placche senili), ma in maniera molto ridotta. Inoltre la PPA viene sintetizzata anche in altri organi, e perciò non è chiaro perché solo nel cervello si formino diffusi depositi di materiale extracellulare. L'ippocampo e le strutture limbiche sono le prime strutture interessate dai depositi di amiloide, e sono anche le più gravemente compromesse. Ciò spiegherebbe in parte i deficit a carico delle funzioni di memoria.

Grovigli neurofibrillari

I grovigli neurofibrillari sono formati da matasse di filamenti elicoidali accumulate nel corpo cellulare. Nelle placche si possono osservare, insieme agli elementi dendridici e assonali, anche depositi amiloidi. Ogni filamento consiste in due fibrille disposte ad elica. Queste formazioni non assomigliano alle proteine normali del citoscheletro del neurone. I grovigli si formano in neuroni di grandi dimensioni nell'ippocampo, nella corteccia olfattiva, nell’amigdala, nei nuclei del proencefalo basale e in parecchi nuclei del tronco cerebrale (quali il locus coerulus e del rafe mediano). I grovigli neurofibrillari non sono esclusivi della AD, in quanto si osservano anche in altre forme neurodegenerative, quali la sindrome di Down e la demenza dei pugili.

Atrofia cerebrale

Nei pazienti affetti da AD vi è sovente una pronunciata atrofia corticale con evidente assottigliamento della sostanza grigia dovuta a perdita neuronale. Più colpiti sono generalmente il lobo frontale, la parte anteriore del lobo temporale e il lobo parietale. L'ippocampo può essere severamente atrofico, soprattutto nelle fasi avanzate di malattia. Sono generalmente interessate dall'atrofia anche il locus coerulus e le aree limbiche (probabile causa dei disturbi dell'umore) ed il nucleo basale di Meynert.

Degenerazione dei neuroni colinergici del nucleo basale di Meynert

Il nucleo basale di Meynert è un'importante struttura implicata nel circuito della memoria per le sue connessioni e proiezioni colinergiche che raggiungono la corteccia, l'ippocampo, l'amigdala, il bulbo olfattivo, il talamo e il tronco dell'encefalo. Il nucleo, inoltre, riceve afferenze dall'ipotalamo, dall'amigdala e dal mesencefalo. La degenerazione del nucleo di Meynert può spiegare la grave diminuzione della concentrazione di acetilcolina nella corteccia (60-70% dell'attività corticale). Su questa osservazione si basa il trattamento con inibitori di acetilcolin-trasferasi (vedi terapia).

Degenerazione sinaptica

Nel cervello di pazienti affetti da AD si riscontra la degenerazione delle strutture sinaptiche. In altre parole, vi è una significativa diminuzione del numero di sinapsi e una carenza di sostanze proteiche presenti nelle sinapsi di cellule sane. La degenerazione ha una buona correlazione con il decorso e l'entità della malattia. I sintomi demenziali potrebbero dunque essere interpretati come conseguenza del deficit sinaptico, in quanto i neuroni hanno difficoltà a comunicare.