Le caratteristiche neuropatologiche della malattia sono la formazione di placche nel cervello, conseguenza della deposizione di una particolare proteina, chiamata beta amiloide. All’interno della cellula, invece, si producono strutture anomale: i grovigli neurofibrillari, dovuti all’anomala disposizione di un’altra proteina (proteina tau). Si tratta di segni inconfondibili, caratteristici soltanto di questa malattia, che sono la causa della degenerazione dei neuroni. Su questi indicatori della malattia si è sviluppata la ricerca nel corso degli ultimi 15 anni. Non si conoscono ancora esattamente che cosa causa la malattia di Alzheimer. Entrambe le lesioni riscontrabili nel cervello (placche e gomitoli) sono costituite da proteine anormali che si depositano dentro e fuori le cellule nervose, provocandone la morte e quindi determinando il malfunzionamento del cervello. La beta-amiloide (così denominata perché la sua struttura microscopica ricorda quella dell'amido) viene ritenuta una delle cause principali del danno alle cellule nervose. Per tale motivo si sta cercando di individuare nuove molecole in grado di impedire la formazione di beta-amiloide ovvero di impedire che questa proteina si depositi nel cervello danneggiandone le cellule. Sottolineiamo qui un altro fenomeno che accompagna la malattia, ovvero la forte diminuzione della quantità di acetilcolina cerebrale, il neurotrasmettitore legato direttamente ai circuiti della memoria e di altre capacità cognitive.

Come già ricordato, le cause dell'AD non sono ancora note anche se molte sono le ipotesi correnti. Verosimilmente due o più fattori possono cocncorrere alla patogenesi dell’AD, che così si annoverebbe tra le malattie ad eziologia multifattoriale.

Si riporta la descrizione delle seguenti ipotesi eziologiche:

• Ipotesi ereditaria
• Ipotesi autoimmune ed immunologica
• Ipotesi virale
• Ipotesi dei metalli pesanti
• Ipotesi della barriera emato-encefalica

Ipotesi ereditaria

L’ipotesi ereditaria è stata supportata grazie allo studio delle forme familiari di AD. Ad oggi, in una metà delle forme familiari sono state identificate mutazioni a carico di tre geni: la proteina precursore dell’amiloide (APP), la presenilina-1 (PS-1) e la presenilina-2 (PS-2). Le mutazioni a carico dell’APP renderebbero questa proteina più prona ad essere trasformata nella forma “neurotossica” (di 42 aminoacidi). Si ritiene che PS-1 e PS-2 siano enzimi/cofattori coinvolti nella digestione dell’APP e le mutazioni trovate nei geni di queste proteine porterebbero ad una produzione preferenziale dell’amiloide 42, tossica, rispetto all’amiloide 40 (forma non neurotossica). La prima delle anomalie genetiche ad essere individuata è stata quella del gene APP localizzato sul cromosoma 21. Nella maggior parte dei casi l'alterazione riguarda il codone 717 e comporta la sostituzione di una Valina con una Isoleucina, tre amminoacidi dopo il termine del frammento A nella proteina APP. In presenza di tale mutazione, la AD insorge fra i 35 e i 65 anni. Gli altri due geni coinvolti nella patogenesi dell’AD sono localizzati sul Cromosoma 14 e sul Cromosoma 1. Descritte in poche famiglie, queste alterazioni geniche portano alla mutazione di due proteine, definite rispettivamente Presenilina 1 e Presenilina 2. La funzione delle due proteine non è ancora ben chiara, ma sembra che siano collegate all'aumento della produzione di beta-amiloide-42, potenzialmente neurotossico ed ad un'età d'insorgenza, variabile, ma precoce, della malattia di Alzheimer.

Inoltre, sono stati individuati altri geni (ad esempio apolipoproteina E nella sua forma E 4) che aumentano il rischio di malattia. Nell’ambito dei markers biologici dei malattia, un ruolo particolare riveste l’apolipoproteina E (ApoE), una lipoproteina deputata nell’organismo al trasporto del colesterolo e dei fosfolipidi. Il gene dell’ Apo E e’ altamente polimorfo, se ne descrivono tre diverse forme epsilon 2, 3, 4; numerosi studi condotti su pazienti affetti da AD hanno portato ad identificare la variante epsilon 4 con maggiore frequenza nella popolazione degli affetti, inducendo a considerare l’apoE epsilon 4 un fattore di rischio nello sviluppo della malattia.

La variante genetica del gene 19 (denominata ApoE-e4) è presente nel 15% della popolazione sana ma nel 50% della popolazione affetta da AD. Tale variante viene pertanto considerata un fattore di rischio. Il gene di predisposizione Apo E è localizzato sul Cromosoma 19. Dei tre alleli per l'apolipoproteina E, il più frequente, E3, rappresenta il 78%, mentre E4 ed E2 rappresentano rispettivamente il 15% ed il 7% del totale. Sei sono i possibili genotipi che si ottengono dall'appaiamento degli alleli. Il più frequente è E2/E3, presente nel 60% della popolazione degli Stati Uniti. Se si eredita uno o due geni E4, aumenta la probabilità di contrarre la AD ed aumenta la probabilità che l'esordio avvenga in età precoce. D'altra parte, ciascun allele E2 ridurrebbe, invece, il rischio di comparsa della malattia. L'età mediana d'insorgenza varia da meno di 70 anni per gli omozigoti E4 (2% della popolazione americana) a più di 90 anni per gli eterozigoti E2/E3 (10% della popolazione americana). Se E2/E3 fosse un tratto ereditario universale, tutti svilupperebbero AD prima di 140 anni di età. La AD rappresenterebbe così la naturale evoluzione di un processo metabolico irreversibile.

Ipotesi autoimmune ed immunologica

Secondo l’ipotesi autoimmune l'organismo produrrebbe anticorpi che attaccano selettivamente i neuroni per l'acetilcolina. L’ipotesi immunologica si basa sul fatto che nell’AD sono state riscontrate numerose alterazioni che rivelano l’attivazione di meccanismi infiammatori ed immunologici: abnorme deposito di componenti del complemento, di reattivi della fase acuta e di varie citochine, up-regolazione della ciclossigenasi- 2 e attivazione della microglia. Molti dei componenti del sistema del complemento sono up-regolati nel cervello di soggetti affetti da AD e il complesso di attacco alla membrana (MAC) è stato riscontrato nelle aree con presenza di placche neuritiche. La presenza di MAC suggerisce che l’attivazione del complemento abbia un ruolo diretto nella perdita neuronale.

Nel cervello di soggetti affetti da AD si riscontra un accumulo di microglia attivata intorno alle placche (che esprime l’antigene MHC-II – complesso maggiore di istocompatibilità) e b2 integrine. Alla microglia sono stati attribuiti vari possibili ruoli nella patogenesi dell’AD; tra questi la sintesi di citochine, di reactanti della fase acuta, di proteine del complemento, di amiloide, la conversione dell’amiloide dalla forma diffusa a quella fibrillare, la generazione di ossido nitrico, superossido e altri radicali. Numerosi laboratori hanno dimostrato che la microglia è in grado di rilasciare neurotossine, suggerendo che queste cellule possano essere uno dei maggiori effettori della morte neuronale nel cervello dell’AD. Vi sono comunque anche molte osservazioni che indicano come la microglia potrebbe in realtà avere anche la funzione di limitare il danno neuronale nell’AD. Il ruolo di queste alterazioni nella patogenesidell’AD appare tuttavia ancora poco chiaro; se, infatti, alcuni elementi della fase acuta (IL-1 e IL-6, S100-b) hanno certamente un effetto di sostegno del processo neurodegenerativo, altri elementi (quali TGF-b e TNF-a) potrebbero invece svolgere un ruolo neuroprotettivo, riducendo i danni eccitotossici e ossidativi.

Tra le ipotesi meno accreditate ricordiamo brevemente:

Ipotesi virale

Anche se non esistono chiari indizi a favore di questa ipotesi, non viene escluso da molti ricercatori che vi sia almeno una concausa di origine virale. Inoltre, data la vicinanza di queste strutture con il rinencefalo alcuni autori hanno proposto che i depositi di amiloide siano dovuti ad agenti virali che si introducono dai recettori olfattivi.

Ipotesi dei metalli pesanti

Tra i vari metalli pesanti, sono stati trovati nel cervello di persone affette da AD elevati livelli di alluminio. Sali di alluminio posti direttamente sulla corteccia cerebrale di animali da esperimento producono grovigli neurofibrillari. Non vi sono comunque prove dirette che la demenza sia causata da una forma di intossicazione da alluminio.

Ipotesi della barriera emato-encefalica

Alla base di questa ipotesi si suppone una alterata permeabilità della barriera emato-encefalica che permetterebbe a sostanze tossiche (ad es., auto-anticorpi contro i neuroni che producono acetilcolina) di entrare nel SNC e di attaccare i neuroni.