La terapia della AD consiste nel trattamento dei sintomi cognitivi e consente il rallentamento o l'arresto della progressione della malattia. Per quanto ancora lontani da una definitiva risoluzione terapeutica, negli ultimi dieci anni si è osservato un rilevante avanzamento nel controllo di questa patologia; infatti, attualmente sono disponibili farmaci (alcuni già in commercio, altri in fase sperimentale) che sembrano essere efficaci nel rallentare il decorso della malattia, in alcuni casi anche in modo significativo.

Farmaci colino-mimetici

La presenza di deficit della trasmissione colinergica nella AD è ben documentata. I farmaci inibitori delle acetilcolinesterasi rappresentano l'unico presidio terapeutico approvato dalla comunità scientifica internazionale. La tacrina, il donepezil e la rivastigmina possono migliorare le funzioni cognitive, ritardare il declino cognitivo e possono anche accrescere la qualità e la quantità delle attività della vita quotidiana in pazienti con AD lieve o moderata. Questi farmaci sembrano essere efficaci anche sui sintomi comportamentali, e possono ritardare la necessità di un'assistenza infermieristica domiciliare. Non vi sono però dati certi sull'efficacia di questi farmaci nelle forme più gravi di demenza.

La tacrina è un'aminoacridina ad azione centrale, inibitore reversibile non specifico della colinesterasi, con durata di azione inferiore alle 7 ore. La dose consigliata è compresa tra un minimo di 40 ed un massimo di 160 mg/die divisi in 4 somministrazioni orali giornaliere. Il 20-30% dei pazienti hanno un miglioramento clinico rilevante, osservabile nei sei mesi successivi all'inizio del trattamento. Gli effetti collaterali più frequenti sono quelli di natura colinergica a carico del tratto gastrointestinale, mentre tra i più gravi è rilevante una certa epatotossicità reversibile che induce un aumento delle transaminasi. È consigliata, infatti, prima del trattamento e poi nel corso del follow-up, una determinazione degli indici di funzionalità epatica, soprattutto della alanina aminotransferasi.

Il donepezil è un inibitore della colinasterasi di seconda generazione e, come la tacrina, mostra un'attività dose-dipendente, ma una durata d'azione più lunga ed una maggiore specificità per il tessuto cerebrale. Il donepezil sembra essere molto efficace nel migliorare le performance cognitive, migliorando la memoria, l'orientamento, il linguaggio ed il ragionamento. La dose iniziale consigliata è di 5 mg/die ma può salire fino a 10 mg/die, dopo un mese di trattamento a dosaggio iniziale; un dosaggio più elevato è più efficace ma, se raggiunto rapidamente, presenta maggiore tendenza a provocare effetti collaterali di tipo colinergico, quali nausea, diarrea ed insonnia. Va sottolineato che attualmente il donepezil è considerato il trattamento farmacologico di prima scelta in quanto somministrabile in unica dose giornaliera e perché, non essendo epatotossico, non richiede il monitoraggio della funzionalità epatica.

La rivastigmina è un nuovo farmaco che sembrerebbe essere molto efficace nel trattamento sintomatico della AD. La rivastigmina è un inibitore reversibile della acetilcolinesterasi che presenta una spiccata selettività regionale cerebrale ed una lunga durata d'azione (2,4-12 ore). Ad un dosaggio compreso tra i 2,5 ed i 4,5 mg /die, questo farmaco sembra avere una buona efficacia nel migliorare la sintomatologia del decadimento cognitivo e nel ritardare il decorso naturale della malattia. Non essendo metabolizzato dal fegato, il farmaco comporta un bassissimo rischio di epatotossicità.

Farmaci non colino-mimetici

Attualmente sono in corso trial clinici di altri agenti farmacologici per il trattamento della AD, come gli estrogeni, i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), antiossidanti (Vit. E, selegilina), e altri.

L'ipotesi di un ruolo biologico degli estrogeni nella patogenesi della AD è supportata dalla presenza di recettori per gli estrogeni a livello dei neuroni ippocampali e colinergici. Studi negli animali hanno suggerito che gli estrogeni stimolano la crescita dei neuroni colinergici. Gli estrogeni potrebbero funzionare come antiossidanti, inibendo i livelli di ApoE nel plasma o stimolare il rilascio del fattore di crescita neuronale (NGF). Recentemente è stato dimostrato un miglioramento della memoria verbale in un gruppo di pazienti trattato; nonostante tali risultati incoraggianti, non vi sono ancora informazioni sufficienti per raccomandare la terapia estrogenica come prima scelta nel trattamento del morbo di Alzheimer.

Analogamente a quanto detto per gli estrogeni, vi sono alcune recenti evidenze che individui che utilizzano FANS hanno una minore probabilità di sviluppare una AD. Il razionale dell'impiego dei FANS nella terapia della AD è supportato da reperti immunoistochimici di risposte infiammatorie gliali e di altro tipo nell'encefalo di malati di AD. I FANS sarebbero in grado di inibire tale processo impedendo altresì l'attività dei mediatori chimici dell'infiammazione prevenendo l'espandersi dei foci infiammatori. Essendo l'esperienza clinica ancora molto limitata e gli effetti tossici dei FANS piuttosto rilevanti, al momento è sconsigliabile l'impiego dei FANS per la prova solo indiretta dei benefici apportati da tale terapia.

Per quanto riguarda i farmaci antiossidanti, il loro uso terapeutico si basa sull'evidenza di danno da radicali liberi e stress ossidativo nell'encefalo di pazienti affetti da AD. L’impiego dell'alfa-tocoferolo (Vit. E, al dosaggio di 2000 u/die) può essere raccomandato nella terapia di molti pazienti affetti da AD quale adiuvante nella preservazione delle funzioni cognitive, facendo però attenzione alle esacerbazioni di possibili coagulopatie.

Un disocrso a parte merita la selegilina, inibitore selettivo delle monoaminossidasi B (MAO-B), in grado di determinare un incremento della disponibilità cerebrale di dopamina e delle altre monoamine con funzione neurotrasmettitoriale. A quest'azione anti-MAO la selegilina associa una potente azione neuroprotettiva. Si è, infatti, dimostrata efficace nel limitare la degenerazione delle cellule nervose e nel ridurre la morte dei neuroni, sia attraverso l'inattivazione di neurotossine specifiche, sia attraverso un'azione antiossidante. Questa sinergia di effetti farmacocinetici determina un miglioramento significativo dei sintomi neurocognitivi; il dosaggio consigliato è di 10 mg/die.

Infine, il futuro della farmacoterapia della malattia di Alzheimer potrebbe essere basato sull'utilizzo neurotrasmettitori. Il razionale di questo approccio si basa sull'ipotesi che la trasmissione sinaptica globale verso i neuroni corticali siano la risultante di azioni colinergiche, glutamatergiche ed inibitorie serotoninergiche. L'ampakane è un'agonista glutamatergico che migliora la memoria in soggetti normali e pertanto potrebbe diventare un potenziale farmaco sintomatico nel trattamento della demenza di Alzheimer. Poiché non sono ancora stati completati trials che utilizzano questa strategia terapeutica, se dovesse esserne dimostrata l'efficacia si potrebbe allora tentare una terapia basata su combinazioni di neurotrasmettitori.

Un capitolo a parte riguarda il trattamento della sintomatologia comportamentale che si manifesta sovente nei pazienti affetti da AD. Ad esempio, gli antidepressivi possono essere utili nelle fasi iniziali della malattia per controllare le alterazioni dell’umore, mentre gli antipsicoltici sarebbero utili in pazienti molto irrequieti e in pazienti che soffrono di allucinazioni, come accade spesso nelle fasi media e grave della malattia.

Un notevole ruolo di supporto terapeutico riveste, infine, anche il “care-giving” ovvero l'insieme delle misure atte a garantire al paziente una migliore qualità di vita (es., assistenza domiciliare integrata, residenze sanitarie assistenziali, centri diurni, ed infine l’istruzione dei familiari nel ruolo fondamentale di “care-giver”).